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“雷神之錘”：被寄予厚望的新冠病毒口服藥

“Molnupiravir這個名字確實恰如其分——它是以雷神之錘Mjollnir來命名的。這款藥物是一種對抗新冠病毒的錘子，不管新冠病毒會進化出什么樣的變體?！蹦硸|公司全球研發(fā)主管Dean Li這樣說。

不難看出，默沙東對莫努匹韋寄予厚望，希望它如電影中，雷神之錘給予滅霸致命一擊一樣，也能一錘“KO”掉新冠病毒。

不過看起來，新冠病毒要比滅霸狡猾得多。

新冠病毒是已知基因組最大的RNA（核糖核酸）病毒之一，由3萬個堿基對編碼完成。也正是由于這種復(fù)雜性，導(dǎo)致很難找到有效藥物來治療。

聚合酶是病毒復(fù)制的關(guān)鍵，你可以將其看作病毒發(fā)展的引擎。為了保證數(shù)量如此巨大的堿基對能夠被精確復(fù)制，新冠病毒還在其復(fù)制過程中設(shè)置了“糾錯”功能。除了糾錯外，這一功能還可以檢測出抗病毒藥物。有科學(xué)家認為，可能正是這一功能導(dǎo)致瑞德西韋對新冠病毒幾乎無效。

理論上，如果破壞了聚合酶，病毒就將熄火，停止復(fù)制。這也是瑞德西韋的治療機制，其在帶有病毒遺傳物質(zhì)鏈的復(fù)制過程中，引入了一個終止病毒復(fù)制的構(gòu)件。錯誤的構(gòu)件應(yīng)終止病毒復(fù)制過程，但在糾錯功能加持下，病毒發(fā)現(xiàn)了這一錯誤構(gòu)件，短暫停止后便可恢復(fù)正常，繼續(xù)復(fù)制。

就像一些沙子進入了齒輪，雖然帶來了些許緩和趨勢，但之后，一切都繼續(xù)進行。

面對狡猾的新冠病毒，瑞德西韋希望阻止其復(fù)制，同為小分子抗病毒藥物的莫努匹韋則選擇了另一種方式，依靠“間諜”來給病毒RNA引入突變，目的是讓病毒“失效”，不再對人體產(chǎn)生損害。

莫努匹韋是在體內(nèi)經(jīng)代謝后得到有抗病毒活性的NHC（核糖核苷類似物β-d-N4-羥基胞苷），NHC在病毒RNA中摻雜了大量的堿基A與G，造成RNA復(fù)制過程中出現(xiàn)大量的錯誤，從而誘導(dǎo)病毒突變，最終合成的是一些不具備感染性的假病毒。

簡單來說，你可以將病毒視作一個流水線工廠，而在病毒的流水線上，一個錯誤的零件被安裝在了病毒的關(guān)鍵部位上，以至于后續(xù)產(chǎn)生出的病毒都無法正常工作。

更關(guān)鍵的是，其作用在新冠病毒基因的復(fù)制過程中，而變異病毒突變點位基本都在刺突蛋白上，也就是說變異的新冠病毒并不會影響莫努匹韋的作用。

也就是說，莫努匹韋無懼病毒變異。而這一點恰好彌補了，新冠疫苗和中和抗體很難對變異病毒發(fā)揮作用的缺點。 

從臨床數(shù)據(jù)來看，莫努匹韋也確有幾分給予新冠病毒重錘的潛力。

在默沙東與Ridgeback的莫努匹韋三期臨床試驗中，使用莫努匹韋治療的患者，住院或死亡風(fēng)險降低了50%，并且在28天隨訪中，治療組無死亡案例，而安慰劑組出現(xiàn)8例死亡。

對于新冠的預(yù)防和治療，大家最關(guān)心的還是重癥率和病死率。而從臨床數(shù)據(jù)看，莫努匹韋可以有效阻止接受治療的輕、中癥患者向重癥轉(zhuǎn)化，且無死亡案例。這無疑算是好消息。

不過有些人可能會有疑問，雖然降低50%的數(shù)據(jù)也還不錯，但相比較之下，已上市的再生元的中和抗體可以降低住院率約70%，比新冠口服藥要高出不少，為什么沒有人稱其為“人民的希望”？

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小分子藥物，憑什么讓市場為之瘋狂？

答案是，中和抗體長板突出，短板也很突出。而一個木桶能乘多少水，是由短板決定的。

截至目前，新冠疫苗研發(fā)方面，全球已有mRNA、滅活、重組蛋白、腺病毒載體等多個技術(shù)路徑的疫苗獲批上市；

治療藥物方面，也已有幾款獲FDA批準或緊急使用授權(quán)的藥物，包括2個小分子新冠藥物—瑞德西韋和巴瑞替尼，3個新冠中和抗體療法—Casirivimab和Imdevimab聯(lián)合療法（再生元）、Bamlanivimab和Etesevimab聯(lián)合療法（禮來/君實生物）、Sotrovimab（GSK/Vir Biotechnology），以及抗細胞因子受體抗體托珠單抗。

抗體療法一直都是最受關(guān)注的療法之一，但在抗疫戰(zhàn)場上，想要成為“人民的希望”，并不能從降低住院風(fēng)險，這一單一維度出發(fā)。

現(xiàn)實的情況是，目前全球新冠病的感染者超2.3億。在患者基數(shù)如此龐大的情況下，評價一款新冠藥物還要從價格、成本、產(chǎn)能、可及性多方面綜合考量。

如果沒有短板，木桶就能裝最多的水。而小分子新冠藥物在幾個方面的表現(xiàn)都要優(yōu)于中和抗體，木板相對均衡。

首先，從產(chǎn)能來看，小分子新冠藥物產(chǎn)能要比中和抗體高出不少，能滿足如此龐大的患者需求。

這是因為，中和抗體的制備過程較復(fù)雜，一般需要通過對患者的B淋巴細胞進行單細胞測序，用新冠蛋白的刺突蛋白與細胞相互作用，篩選出高親和力的中和抗體，繼而通過基因工程對抗體進行調(diào)整、優(yōu)化、克隆，以完成中和抗體的篩選和大規(guī)模生產(chǎn)。

算下來，得到中和抗體至少需要6周的時間，并且花費極為高昂，動輒百億投資。禮來公司的首席科學(xué)官Daniel Skovronsky也曾表示，全球抗體的生產(chǎn)能力無法為數(shù)十億人預(yù)防性使用中和抗體提供足夠的劑量。

相比之下，小分子藥物莫努匹韋的制備則要簡單得多。

制備莫努匹韋的起始原料為尿苷，后經(jīng)過羥基保護、酯化、三氮唑化、羥胺生成、羥基脫保護等五步反應(yīng)得到目標化合物，總體來說反應(yīng)條件溫和，合成過程簡單。這也為其大量生產(chǎn)帶來了可能性。

當下，默沙東已經(jīng)開始全力生產(chǎn)該藥，預(yù)計在今年年底前能生產(chǎn)1000萬個療程的藥物。

此外，默沙東還宣布，已與印度仿制藥制造商簽訂了molnupiravir的非獨家自愿許可協(xié)議，以加快在100多個低收入和中等收入國家的可及性。這意味著，不久之后，莫努匹韋便會出現(xiàn)仿藥，產(chǎn)能也會快速提升。

也因此默沙東CMO貝恩斯，對自家藥物如此評價，“想想看，所有人都能從中受益，你在生活中想要保護的所有人都能從中受益”。

中和抗體無法完成的目標，到小分子藥物這里則充滿希望。

其次，從價格方面來看，小分子藥物要比中和抗體友好許多，這也使得其具備大范圍應(yīng)用的可能。

以再生元的中和抗體為例，患者一個療程的費用為2100美元，這個價格令人望而生畏。如此昂貴的的價格，讓中和抗體目前只能做有錢人的希望，而非人民的希望。

而小分子藥物價格相對便宜很多，莫努匹韋每個療程定價約為705美元。雖然和其他小分子藥物相比這個價格并不便宜，但由于藥物成本低，5天療程的抗病毒藥片的成本為17.74美元，并且隨著未來仿制藥大范圍鋪開，這款藥物未來的降價空間還是很大。

此外，莫努匹韋還有一個優(yōu)點，那就是其劑型為口服制劑。

此前無論是小分子藥物還是中和抗體藥物，都需要注射使用。而口服制劑的出現(xiàn)則使得患者可以在醫(yī)生開具處方后，在家中自行服藥，不需要占用醫(yī)療資源，并且提高了患者的依從性。

最理想的情況是，患上新冠后，患者可以在家自行服藥，在病情早期就將其控制住不發(fā)展為重癥，那么，新冠未來可能如同流感一般可控。

但需要注意的是，目前莫努匹韋對重癥患者的作用不大，且這款藥的安全性還有待進一步觀察。不過，綜合以上幾個方面來看，木板更均衡的小分子藥物，也擔得起“人民的希望”。

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留給后來者的時間不多了

默沙東這把“雷神之錘”，先落在了疫苗和中和抗體身上。

10月1日，默沙東宣布新冠口服抗病毒藥物申請緊急使用，疫苗和中和抗體股一片哀嚎。

10月1日至8日，BioNTech SE跌10.77% 、輝瑞跌2.33%，人民曾經(jīng)的希望Moderna，更是跌去了21.18%。

國內(nèi)中和抗體股一并挨捶，10月4日至8日，騰盛博藥跌31.75%，研發(fā)新冠口服藥的開拓藥業(yè)也跌去18.66%。

在不少投資者的認知中，口服藥的出現(xiàn)也就意味著疫苗和中和抗體再無用武之地，所以市場用腳投票。但事實上，疫苗和中和藥物仍然很重要。

在抗疫的道路上，疫苗和藥物絕不是相克的關(guān)系，而是相輔相成。藥物的作用在于縮短疾病恢復(fù)時間，減少發(fā)生重癥的概率，但是新冠口服藥物無法徹底殺滅病毒，治愈的最終途徑仍然要靠機體自身免疫系統(tǒng)。

在此情況下，最好的保護是讓免疫系統(tǒng)形成對病毒的長久記憶性，因此疫苗仍將是對抗病毒最有效的方法。

從以往流感的歷史中，我們也能看到控制疫情靠的并不是單一手段，而是科學(xué)的各種組合拳，其中，疫苗+口服藥是最有希望遏制新冠病毒肆虐的方式。

但不得不承認的一點是，雖然新冠疫苗和藥物需求還將長時間存在，但留給后來者的時間已經(jīng)不多了。

根據(jù)醫(yī)藥魔方的數(shù)據(jù)，全球范圍內(nèi)針對新冠的臨床試驗多達4000個以上，在研的藥物種類多達700個以上，包括中和抗體和疫苗等生物制品。

默沙東的“雷神之錘”宣告著新冠研發(fā)之爭正步入下半場。在這場殘酷的曙光之爭中，任何一款有效藥物的出現(xiàn)，對后來者而言，都將是不可承受之痛。

在小分子藥物的戰(zhàn)場上，如果其他小分子新冠治療藥物企業(yè)不能快速趕上，又或者不能拿出更好的臨床數(shù)據(jù)，將意味著與新冠的“奧司他韋”無緣。因為，先上市者將有機會獨享蛋糕，而后來者則可能連名字都不配擁有。

關(guān)于這一點，吃到疫苗紅利的Moderna和放棄疫苗研發(fā)的賽諾菲，想必深有體會。

那么，在新冠疫苗布局落后的默沙東，這次能憑借新冠口服藥扳回一局嗎？我們拭目以待。

關(guān)鍵詞 : RNA新冠肺炎