企業(yè)展示

有濟(jì)說 | 臨床生物分析CFDI現(xiàn)場核查要點解析

2021年國家藥品監(jiān)督管理局食品藥品審核查驗中心發(fā)布了《藥品注冊核查工作程序(試行)》等5個文件的通告(2021年第30號),經(jīng)國家藥品監(jiān)督管理局同意自2022年1月1日起施行。根據(jù)此規(guī)定,藥品注冊申請受理后,國家藥品監(jiān)督管理局食品藥品審核查驗中心(CFDI)會根據(jù)藥品審評中心(CDE)啟動的核查任務(wù),開展藥品注冊的現(xiàn)場核查,包括藥學(xué)研制現(xiàn)場核查、藥理毒理學(xué)研究現(xiàn)場核查、藥物臨床試驗現(xiàn)場核查和藥品注冊生產(chǎn)現(xiàn)場核查等。


筆者根據(jù)《藥品注冊核查要點與判定原則(藥物臨床試驗)(試行)》并結(jié)合多年的現(xiàn)場核查實踐經(jīng)驗,對藥物臨床試驗現(xiàn)場核查生物分析實驗室部分的核查要點及關(guān)注內(nèi)容進(jìn)行分析總結(jié),與大家交流分享。


根據(jù)《藥品注冊核查要點與判定原則(藥物臨床試驗)(試行)》描述,現(xiàn)場核查的目的主要是通過對注冊申報資料與臨床試驗的原始記錄和文件的核對和/或?qū)嵉卮_證,核查試驗實施、數(shù)據(jù)記錄和結(jié)果報告是否符合試驗方案和藥物臨床試驗相關(guān)法規(guī),核實相關(guān)申報資料的真實性、一致性,同時關(guān)注受試者保護(hù)。也就是說現(xiàn)場核查的關(guān)注點落腳在真實性和完整性、一致性、受試者保護(hù)和對于試驗設(shè)計的科學(xué)性、邏輯性與法規(guī)遵循這四點。


lQDPJx5akiHkiMLNAfbNAvKwpAIGtxYFNwUEdFnfUoBcAA_754_502.jpg_720x720q90g.jpg






一、核查要點-真實性和完整性

CFDI的藥物臨床實驗數(shù)據(jù)核查重在真實性和完整性,對核查中發(fā)現(xiàn)臨床試驗數(shù)據(jù)真實性存在問題的申請人、臨床試驗機(jī)構(gòu)、合同研究組織以及相關(guān)責(zé)任人員等列入黑名單,并依法查處??偨Y(jié)近10年、尤其是722事件之前的核查結(jié)果,暴露的普遍真實和完整性問題有:


  • 原始記錄缺失
  • 分析測試系統(tǒng)無稽查軌跡,生物樣本分析測試儀器在研究期間無稽查軌跡和工作日志
  • 分析測試系統(tǒng)可隨意修改或刪除數(shù)據(jù)
  • 隱瞞棄用試驗數(shù)據(jù)
  • 修改調(diào)換試驗數(shù)據(jù)
  • 分析測試過程不完整
  • 瞞報和修改試驗數(shù)據(jù)
  • 方法驗證中更改系統(tǒng)日期并重復(fù)進(jìn)樣
  • 生物樣本檢測中更改系統(tǒng)日期并重復(fù)進(jìn)樣
  • 空白基質(zhì)無合法來源,無倫理批件、知情同意、運輸溫控、購買發(fā)票和合同等
  • 標(biāo)準(zhǔn)品不規(guī)范,無合格COA,無復(fù)檢日期或儲存條件
  • 質(zhì)量體系缺失:很多實驗室無獨立的質(zhì)量管理人員(QC和QA)。很多失敗的分析批次和原因結(jié)果未報告,很多實驗數(shù)據(jù)缺乏實驗記錄或溯源性,儀器設(shè)備及操作數(shù)據(jù)管理系統(tǒng)未經(jīng)驗證等 


從以上暴露的問題以及CFDI的核查重點,針對生物樣本部分在CFDI的現(xiàn)場核查前重點關(guān)注項如下:


  • 具備與試驗項目相適應(yīng)實驗室檢測設(shè)備與條件
  • 生物樣本檢測實驗過程記錄的真實完整性
  • 檢查申報文件是否包含了所有進(jìn)樣100%圖譜
  • 生物樣本檢測實驗須有完整的原始記錄(包括實驗單位、人員、日期、條件及實驗結(jié)果等),核實記錄的完整和原始性
  • 分析測試的關(guān)鍵實驗設(shè)備、儀器應(yīng)有相關(guān)維護(hù)記錄
  • 現(xiàn)場重新計算用以核實試驗數(shù)據(jù)的真實性
  • 開啟源計算機(jī)(采集原始數(shù)據(jù)的計算機(jī))和工作站的稽查系統(tǒng)
  • 源計算機(jī)、數(shù)據(jù)采集軟件和數(shù)據(jù)管理軟件應(yīng)分級管理,分析人員和項目組成員無權(quán)限對計算機(jī)的系統(tǒng)時間、數(shù)據(jù)更改等權(quán)限
  • 所有產(chǎn)生的數(shù)據(jù)均用于申報
  • 分析的異常情況需要在報告中體現(xiàn)
  • 計算每個分析批相鄰兩針樣品的進(jìn)樣間隔,用于檢查所有分析批進(jìn)樣連續(xù)性
  • 梳理中斷、調(diào)查、特殊情況等有故事的分析批
  • 儀器信息匯總:包括所有儀器使用記錄,維護(hù)記錄,校準(zhǔn)記錄,冰箱等所有檢測期間相關(guān)記錄等等空白基質(zhì)的梳理包括來源,倫理批件、知情同意、運輸溫控、購買發(fā)票和購買合同等;以及每個批號用途梳理
  • 標(biāo)準(zhǔn)品的梳理包括寄送的快遞單、溫控記錄、溫控校準(zhǔn)證書;標(biāo)準(zhǔn)品接收記錄、標(biāo)準(zhǔn)品儲存記錄;標(biāo)準(zhǔn)品使用歸還記錄;標(biāo)準(zhǔn)品實物的確認(rèn);標(biāo)準(zhǔn)品實物標(biāo)簽的確認(rèn);標(biāo)準(zhǔn)品COA文件確認(rèn);標(biāo)準(zhǔn)品購買發(fā)合同和購買發(fā)票等
  • 質(zhì)量體系的梳理:所有項目參與人員的培訓(xùn)記錄和個人文檔的梳理,SOP的梳理等






二、核查要點-一致性

一致性也是臨床實驗數(shù)據(jù)核查重點,從近10年核查結(jié)果看,暴露的普遍一致性問題有:


  • 樣品管理的混亂,不能追蹤樣品取出和歸還時間、不能追蹤位置、樣品丟失和樣品量和實際使用不一致等情況
  • 生物樣本分析的方法學(xué)驗證原始數(shù)據(jù)與遞交的方法學(xué)驗證報告的不一致情況
  • 核查生物樣本分析中原始分析批中標(biāo)準(zhǔn)曲線回歸計算回算濃度與生物分析報告的不一致性情況,以及生物樣品的測定結(jié)果與生物分析報告的不一致性的情況
  • 遞交的申報圖譜和現(xiàn)場源數(shù)據(jù)的不一致性情況
  • 數(shù)據(jù)傳輸文件和分析報告的不一致


從以上暴露的問題以及CFDI的核查重點,針對生物樣本檢測部分在CFDI的現(xiàn)場核查前重點關(guān)注項如下:


  • 對樣品接收的全流程進(jìn)行梳理,包括寄送的快遞單、溫控記錄、溫控校準(zhǔn)證書;樣品接收記錄、樣品清點記錄;樣品儲存記錄;樣品使用歸還記錄;樣品實物的確認(rèn);樣品實物標(biāo)簽的確認(rèn)等
  • 梳理方法學(xué)驗證計劃和原始數(shù)據(jù)的一致性,以及和總結(jié)報告的一致性
  • 梳理樣品分析計劃和檢測實施過程的一致性,以及檢測結(jié)果和SOP的一致性
  • 梳理申報圖譜和實驗室數(shù)據(jù)的一致性和完整性
  • 數(shù)據(jù)傳輸文件,要找到當(dāng)時傳輸?shù)脑次募J崂恚簲?shù)據(jù)傳輸協(xié)議、傳輸文件、傳輸郵件、數(shù)據(jù)接收確認(rèn)文件等






三、核查要點-受試者保護(hù)

對于生物分析,需確認(rèn)臨床樣品及其中心提供的樣品清單等文件無受試者相關(guān)信息;實驗室使用的基質(zhì)信息無公開的受試者相關(guān)信息。






四、核查要點-試驗設(shè)計的科學(xué)性、邏輯性法規(guī)遵循

對于生物分析,法規(guī)遵循以及試驗設(shè)計的科學(xué)性與合理性是CDE資料初審的重點也是核查重點,從近10年核查結(jié)果看,暴露的普遍性問題有:


  • 內(nèi)標(biāo)的選擇和使用,同位素內(nèi)標(biāo)可極大提高方法的準(zhǔn)確性和可靠性,減少因個體基質(zhì)效應(yīng)差異引起的內(nèi)標(biāo)響應(yīng)變異導(dǎo)致結(jié)果的異常。指導(dǎo)原則里明確推薦,建議使用氘代內(nèi)標(biāo)
  • 標(biāo)準(zhǔn)曲線濃度范圍不合適,所有未知樣品的檢測濃度低于MQC
  • 測母藥還是代謝物,通常母藥是必須要檢測,主要代謝物和活性代謝物通常也需要檢測
  • 凍融穩(wěn)定性,短期穩(wěn)定性等穩(wěn)定性結(jié)果不能支持實驗不同溫度的需要
  • 高脂和溶血基質(zhì)效應(yīng),未考察
  • 全血穩(wěn)定性考察,未考察
  • ISR,未考察


從以上暴露的問題以及CFDI的核查重點,針對生物樣本檢測部分在CFDI的現(xiàn)場核查前重點關(guān)注項如下:


  • 內(nèi)標(biāo)確認(rèn),如果未使用氘代內(nèi)標(biāo);著重關(guān)注方法的穩(wěn)健性和重現(xiàn)性以及內(nèi)標(biāo)響應(yīng)的一致性,檢測結(jié)果是否出現(xiàn)個體差異
  • 梳理樣品檢測濃度,分析標(biāo)準(zhǔn)曲線和質(zhì)控設(shè)置是否符合法規(guī)的要求
  • 目標(biāo)待測物是否符合法規(guī)的要求以及合理性
  • 所有穩(wěn)定性結(jié)果的梳理,實驗過程中是否有超穩(wěn)定性結(jié)果;穩(wěn)定性樣品的配制,取用和剩余穩(wěn)定性樣品的標(biāo)簽和實物的確認(rèn)
  • 高脂和溶血基質(zhì)效應(yīng)結(jié)果梳理
  • 全血穩(wěn)定性結(jié)果的梳理,全血穩(wěn)定性條件和臨床采樣條件的一致性
  • 是否考察ISR,ISR結(jié)果是否有系統(tǒng)偏差等






針對以上暴露的問題以及CFDI的核查重點,在承接實施臨床生物樣本分析研究時,應(yīng)確保實驗室具備完善合規(guī)的質(zhì)量管理及運營體系,并如實、全面記錄和報告研究過程和數(shù)據(jù)。在項目現(xiàn)場核查準(zhǔn)備時應(yīng)對項目背景、項目實施過程、申報過程和發(fā)補(bǔ)過的內(nèi)容等進(jìn)行全面梳理。重點要梳理之前發(fā)補(bǔ)過的內(nèi)容、調(diào)查(如有)、樣品實物、中斷和特殊情況分析批、實驗過程全部數(shù)據(jù)是否都已申報、標(biāo)準(zhǔn)品和臨床樣品運輸過程和使用過程的溫控記錄、實驗室重點設(shè)備比如LC-MS/MS、離心機(jī)、冰箱等的維護(hù)記錄,校準(zhǔn)記錄和使用記錄等。在現(xiàn)場核查過程中,積極主動配合核查老師,有理、有據(jù)、如實的回答核查問題。針對未次會議上核查老師現(xiàn)場公布的核查發(fā)現(xiàn)項,需要在規(guī)定的回復(fù)期限內(nèi),對核查問題進(jìn)行整改、回復(fù),并通過郵件和郵寄的方式對相關(guān)資料進(jìn)行反饋。


lQDPJwCxMxapuMLNATzNAlqwpqOdZofM_mcEdFnfo8BcAA_602_316.jpg_720x720q90g.jpg


參考文獻(xiàn):

[1]關(guān)于開展藥物臨床試驗數(shù)據(jù)自查核查工作的公告NMPA.2015年第117號
[2] 藥品注冊核查要點與判定原則(藥物臨床試驗).NMPA.2020
[3] 藥品注冊核查工作程序(試行).NMPA. 2021年第30號



有濟(jì)醫(yī)藥臨床藥理學(xué)實驗室服務(wù)平臺


有濟(jì)醫(yī)藥臨床藥理學(xué)實驗室可以為客戶提供包含臨床藥代動力學(xué)研究、臨床樣本生物分析、免疫原性分析、生物標(biāo)志物檢測在內(nèi)的一站式專業(yè)實驗室服務(wù);同時支持項目管理、數(shù)據(jù)管理和樣本運輸管理服務(wù),為新藥臨床研究提供高質(zhì)量的數(shù)據(jù)支持,幫助客戶對其臨床試驗做出更好,更快的決策。實驗室配備科學(xué)、先進(jìn)的儀器設(shè)備,由具有深厚專業(yè)背景和臨床項目管理經(jīng)驗的人員組成。

通過全面的檢測能力和一站式中心實驗室服務(wù),臨床藥理學(xué)實驗室可以使樣品的流轉(zhuǎn)和項目推進(jìn)在一個整體單元的內(nèi)部進(jìn)行,最大程度彌合各個步驟之間的縫隙。特別對于設(shè)計復(fù)雜的大型多中心I期臨床研究,有濟(jì)醫(yī)藥臨床藥理學(xué)實驗室能夠協(xié)助申辦方和研究者,迅速完成劑量爬坡階段的樣本檢測,加快獲得數(shù)據(jù)的時間。


會員登錄

返回頂部

注冊

姓名*

公司名稱*

郵箱*

電話號碼*

驗證碼* 獲取驗證碼

您想咨詢的業(yè)務(wù)*

登錄

電話號碼*

驗證碼* 獲取驗證碼

注冊賬號

完善信息

公司名稱*

姓名*

郵箱*

您想咨詢的業(yè)務(wù)*

注冊須知

注冊賬號

部分本平臺服務(wù)僅向注冊用戶提供,如果您使用本平臺提供的網(wǎng)絡(luò)存儲空間進(jìn)行視聽、文字等內(nèi)容的上傳及傳播等,請先根據(jù)本協(xié)議及其他本平臺規(guī)則提示的規(guī)則、流程注冊成為注冊用戶,并確保注冊信息的真實性、正確性及完整性,如果上述注冊信息發(fā)生變化,您應(yīng)及時更改。

您應(yīng)對注冊獲得的本平臺賬號(以下簡稱“賬號”)項下的一切行為承擔(dān)全部責(zé)任,不得侵犯包括但不限于本平臺在內(nèi)的任何主體的合法權(quán)益。

您理解并同意,您僅享有賬號及賬號項下由本平臺提供的虛擬產(chǎn)品及服務(wù)的使用權(quán),賬號及該等虛擬產(chǎn)品及服務(wù)的所有權(quán)歸本平臺所有(法律法規(guī)另有規(guī)定的除外)。未經(jīng)本平臺書面同意,您不得以任何形式處置賬號的使用權(quán)(包括但不限于贈與、出借、轉(zhuǎn)讓、銷售、抵押、繼承、許可他人使用)。如果本平臺發(fā)現(xiàn)或者有合理理由認(rèn)為使用者并非賬號初始注冊人,本平臺有權(quán)在不通知您的情況下,暫停或終止向該注冊賬號提供服務(wù),并注銷該賬號。

您應(yīng)妥善保管賬號信息、賬號密碼以及其他與賬號相關(guān)的信息、資料。如因您的原因,造成賬號信息、資料、數(shù)據(jù)的變動、滅失或財產(chǎn)損失等,您應(yīng)立即通知本平臺并自行承擔(dān)相關(guān)法律后果。



本平臺上的內(nèi)容

本平臺上的內(nèi)容是指經(jīng)由本平臺提供的服務(wù),以上傳、張貼或任何其他方式傳送或傳播的任何資訊、資料、文字、軟件、音樂、音頻、照片、圖形、視頻、信息、鏈接或其他資料,無論系公開還是私下傳送(以下簡稱“內(nèi)容”),內(nèi)容提供者、上傳者應(yīng)對其提供、上傳的內(nèi)容承擔(dān)全部責(zé)任,如果給本平臺造成損失的,還應(yīng)向本平臺承擔(dān)賠償責(zé)任。對于第三方因用戶上傳的內(nèi)容向本平臺主張權(quán)利的,本平臺有權(quán)在不事先通知內(nèi)容提供者、上傳者的情況下直接采取刪除、屏蔽、斷開鏈接等必要措施。

您在本平臺上傳或發(fā)布的內(nèi)容,您保證對其享有合法的著作權(quán)或相應(yīng)授權(quán),本平臺有權(quán)展示、散布及推廣前述內(nèi)容。

為提高您內(nèi)容曝光量及發(fā)布效率,本平臺將額外為您提供全球范圍內(nèi)的展示和推廣服務(wù),您同意您在本平臺的賬號所發(fā)布的全部內(nèi)容均授權(quán)本平臺以您的賬號同步至本平臺運營的全部產(chǎn)品,包括但不限于PC、平板、手機(jī)、電視、機(jī)頂盒、可穿戴設(shè)備等全部客戶端軟件和/或網(wǎng)站。同時,您允許本平臺在同步并展示內(nèi)容時可自行或委托第三方進(jìn)行必要的處理(包括但不限于翻譯、匯編、改編等)。您在此確認(rèn)并同意,本平臺有權(quán)自行或委托第三方在與上述內(nèi)容、本平臺產(chǎn)品及相關(guān)服務(wù)、本平臺和/或本平臺品牌有關(guān)的任何宣傳、推廣和/或研究中以適當(dāng)?shù)姆绞介_發(fā)和使用上述內(nèi)容(全部或部分)。