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國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心          

2024年10月12日 

原文鏈接：

目錄

一、前言

二、一般考慮

三、研究設(shè)計的基本考量

1. 研究人群

2. 受試者樣本量

3. 用藥方案

4. 藥效學(xué)指標(biāo)

四、常見分子類型藥物的臨床藥理學(xué)研究考慮

1. 基因治療藥物

2. 細(xì)胞治療藥物

3. 小分子藥物

4. 其他類型

五、溝通交流

六、參考文獻(xiàn)

罕見病患病率低、病情重、死亡率高，并且大部分在兒童期起病，具有巨大未被滿足的治療需求。然而罕見病藥物研發(fā)難度高，其中的瓶頸之一就是罕見病藥物上市前的臨床研究在設(shè)計、執(zhí)行和數(shù)據(jù)分析等層面均存在諸多現(xiàn)實困難和挑戰(zhàn)。

臨床藥理學(xué)和定量藥理學(xué)在加速罕見病藥物研發(fā)方面發(fā)揮至關(guān)重要的作用。臨床藥理學(xué)研究通過臨床藥代動力學(xué)（Pharmacokinetics, PK）研究和藥效動力學(xué)（Pharmacodynamics, PD）研究獲得藥物與人體相互作用的基本信息，可以探索和驗證藥物作用機(jī)制（Mechanism of Action, MoA），開展概念驗證（Proof of Concept, PoC）研究，為潛在臨床有效性和安全性以及劑量-暴露-效應(yīng)關(guān)系等提供關(guān)鍵信息。臨床藥理學(xué)研究評估內(nèi)在因素（例如，年齡、體重、種族、性別、遺傳學(xué)、腎臟和肝臟功能等）和外在因素（例如，食物效應(yīng)、合并用藥等）對PK和PD的影響。研究結(jié)果可為臨床研究設(shè)計提供依據(jù)，例如選擇受試者人群，優(yōu)化用藥方案等，并指導(dǎo)說明書撰寫。

本指導(dǎo)原則旨在闡明臨床藥理學(xué)研究的一般考量，為罕見病藥物研發(fā)過程中科學(xué)合理開展臨床藥理學(xué)研究提供指導(dǎo)，為整體研發(fā)策略和新藥評價提供科學(xué)依據(jù)。

本指導(dǎo)原則僅代表藥物監(jiān)管部門當(dāng)前的觀點(diǎn)和認(rèn)識，隨著科學(xué)研究的發(fā)展，本指導(dǎo)原則中的相關(guān)內(nèi)容將不斷完善和更新。應(yīng)用本指導(dǎo)原則時，建議同時參考《創(chuàng)新藥臨床藥理學(xué)研究技術(shù)指導(dǎo)原則》《模型引導(dǎo)的藥物研發(fā)技術(shù)指導(dǎo)原則》《群體藥代動力學(xué)研究技術(shù)指導(dǎo)原則》《罕見疾病藥物臨床研發(fā)技術(shù)指導(dǎo)原則》《罕見疾病藥物開發(fā)中疾病自然史研究指導(dǎo)原則》等相關(guān)指導(dǎo)原則。

新藥臨床藥理學(xué)研究通常包含多個研究項目。一般而言，基于回答科學(xué)問題為目的，常規(guī)的臨床藥理學(xué)研究也需在罕見病藥物上市前開展。但需關(guān)注的是，考慮到罕見病特點(diǎn)和藥物研發(fā)的挑戰(zhàn)，某些分子類型的藥物可能由于特殊原因和考慮，在上市前難以或暫時無需完成全面的臨床藥理學(xué)研究。此時，應(yīng)基于“具體疾病具體藥物具體問題具體分析”原則進(jìn)行綜合考慮。具體研究內(nèi)容取決于以下因素：藥物分子類型、理化性質(zhì)、PK特性、年齡、性別、器官損害對藥物PK40 的潛在影響、食物、合并用藥等引起的潛在相互作用、藥物的預(yù)期安全性以及患者的疾病特征及合并癥，等。

罕見病藥物獲取臨床研究數(shù)據(jù)的機(jī)會有時非常有限，開展合適的非臨床研究有助于推進(jìn)藥物研發(fā)進(jìn)程和獲取支持性數(shù)據(jù)。因此，應(yīng)充分重視并利用非臨床數(shù)據(jù)，可采用模型引導(dǎo)的藥物研究（MIDD）方法進(jìn)行外推，以補(bǔ)充臨床研究數(shù)據(jù)的不足。

考慮到罕見病患者的稀缺性，為最大程度收集罕見病患者的藥物相關(guān)數(shù)據(jù)，在首次患者研究之前，應(yīng)充分挖掘和利用已有數(shù)據(jù)，包括但不限于非臨床研究數(shù)據(jù)、已有健康受試者數(shù)據(jù)、流行病學(xué)數(shù)據(jù)、其他非罕見病適應(yīng)癥患者數(shù)據(jù)以及真實世界研究等多方來源數(shù)據(jù)。通過轉(zhuǎn)化研究，多方面探索和預(yù)測具有潛在可接受的獲益風(fēng)險比的起始劑量和暴露量范圍，探索新藥療效等。轉(zhuǎn)化研究將有助于增加基礎(chǔ)證據(jù)，增強(qiáng)臨床研究設(shè)計的合理性和結(jié)果的可靠性，為后續(xù)研究和申報上市的用藥方案提供科學(xué)依據(jù)。目前大部分罕見病的基礎(chǔ)研究仍然不足，對自然病史及其進(jìn)展的認(rèn)知也較為有限。疾病異質(zhì)性和患者病理生理學(xué)的個體間差異相對較大，導(dǎo)致新藥體內(nèi)PK特性以及臨床效應(yīng)差異很大，同時由于臨床研究只能通過較少甚至極少數(shù)量罕見病患者開展，最終導(dǎo)致獲得的臨床研究數(shù)據(jù)有時不能真實可靠反映新藥對于目標(biāo)適應(yīng)癥整體人群的臨床安全有效性情況。因此，有時罕見病藥物上市后需要繼續(xù)開展臨床藥理學(xué)和臨床研究，進(jìn)一步確證藥物的獲益和風(fēng)險，考察內(nèi)在、外在因素的影響，比如在罕見病亞群體患者（如伴隨有肝功能不全的罕見病患者）中的用法用量問題。

充分的流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果、對現(xiàn)有治療手段的了解以及對試驗藥物的基本認(rèn)知等有助于合理制定罕見病藥物的研發(fā)策略。在制定臨床研究包括臨床藥理學(xué)研究計劃時，應(yīng)充分考量目標(biāo)適應(yīng)癥人群的流行病學(xué)等基礎(chǔ)數(shù)據(jù)。

對于全球研發(fā)的罕見病藥物，某些罕見病在中國有相對大的患者群體，鼓勵罕見病藥物在中國開展早期臨床研究和更多臨床研究，以獲得更多罕見病患者的臨床研究數(shù)據(jù)包括PK、PD、生物標(biāo)志物、作用機(jī)制和臨床安全有效性等信息，為評價中國罕見病患者用藥信息提供更充分的直接證據(jù)，利于國內(nèi)研發(fā)的同時也有助于國際同步研發(fā)。在評估罕見病藥物的種族敏感性問題時，在參考ICH E5和ICH E17等相關(guān)指導(dǎo)原則的基礎(chǔ)上，還應(yīng)關(guān)注疾病的種族差異問題。

三、研究設(shè)計的基本考量

1.研究人群

由于罕見病患者數(shù)量少，臨床研究入組困難，罕見病的臨床藥理學(xué)研究通常遵循“從一般到特殊”原則，即從非臨床研究至臨床研究，從健康受試者到患者，從成人患者到兒科患者，從非罕見疾病適應(yīng)癥到罕見疾病適應(yīng)癥等。例如，在可行且有一定價值的情況下，鼓勵在罕見病藥物研發(fā)早期階段（例如，非臨床研究和健康受試者研究）獲得更多可用數(shù)據(jù)，以支持后續(xù)研究設(shè)計和策略制定等。

在確保安全性和倫理可行的情況下，罕見病藥物可以在健康受試者中進(jìn)行臨床藥理學(xué)研究，以獲取更為全面的臨床藥理學(xué)信息，如藥物相互作用、食物影響等研究?？稍诮】担ɑ騼H肝/腎功能不全）受試者中獲得藥物暴露量的變化，對罕見病藥物的臨床應(yīng)用方案等提供支持。但需關(guān)注健康受試者是否可以表征罕見病患者人群的相關(guān)藥物反應(yīng)信息，并在申報時提供充分證據(jù)。如果出于風(fēng)險考慮，使用其他適應(yīng)癥患者進(jìn)行相關(guān)臨床藥理學(xué)研究，如藥物相互作用、肝/腎功能不全等研究，應(yīng)在申報時提供充分證據(jù)證明該適應(yīng)癥患者可以表征罕見病人群的相關(guān)反應(yīng)信息。

由于安全性問題，或健康受試者與罕見病患者在靶點(diǎn)、藥物的PK/PD等表現(xiàn)不同，導(dǎo)致僅能在罕見病患者中開展臨床藥理學(xué)研究時，則可根據(jù)藥物及疾病相關(guān)信息，與監(jiān)管機(jī)構(gòu)討論臨床藥理學(xué)研究內(nèi)容。鼓勵采用MIDD等方法，盡可能多地獲得臨床藥理學(xué)信息。

由于罕見病患者數(shù)量有限，符合試驗方案要求的受試者數(shù)量可能更為有限，應(yīng)充分關(guān)注罕見病藥物臨床研究中招募的受試者對于該罕見病患者整體人群的代表性以及表征程度，例如，招募的受試者應(yīng)盡量涵蓋極端情況，如BMI特別大或特別小的受試者，受試者的年齡范圍、性別等。如果某些極端受試者的體內(nèi)暴露量較罕見病患者整體/其他患者人群的暴露過低或過高時，可能影響臨床研究對整體/其他人群用藥安全性和有效性的真實反應(yīng)。此時可采用MIDD方法進(jìn)一步開展相關(guān)研究評估，確保研究結(jié)果的可靠性和科學(xué)性。

2.受試者樣本量

建議納入適當(dāng)數(shù)量的受試者，以充分表征藥物的體內(nèi)特征，需充分考慮統(tǒng)計學(xué)相關(guān)設(shè)計要求。如無法招募到足夠符合統(tǒng)計要求的受試者數(shù)量，可事先與監(jiān)管機(jī)構(gòu)溝通。MIDD方法可為樣本量的確定提供依據(jù)，如最低受試者例數(shù)，并幫助設(shè)計合理的采樣方案，優(yōu)化每例受試者和全部受試者采集的樣品數(shù)量。

3.用藥方案

罕見病藥物有時難以開展充分的劑量選擇研究，可考慮通過MIDD方法內(nèi)推或外推優(yōu)化給藥劑量，對未經(jīng)臨床研究的用藥方案提供安全有效性的依據(jù)。如果已有數(shù)據(jù)不充分，模型可靠性不佳時，建議通過上市后研究進(jìn)一步驗證相應(yīng)用藥方案的合理性。

許多罕見病為遺傳病，且可能具有多個疾病亞型。臨床藥理學(xué)研究通常需關(guān)注基因多態(tài)性和靶點(diǎn)差異對PK、臨床安全性和有效性的影響，從而合理設(shè)計用藥方案。

4.藥效學(xué)指標(biāo)

生物標(biāo)志物對于罕見病藥物研發(fā)具有重要作用。建議在產(chǎn)品研發(fā)早期對罕見病中與疾病進(jìn)程和藥物效應(yīng)相關(guān)的生物標(biāo)志物予以關(guān)注，收集生物標(biāo)志物信息，研究闡明PK/PD131 關(guān)系，為后續(xù)臨床研究有效性和安全性評估提供參考和支持。

生物標(biāo)志物可為替代終點(diǎn)的選擇提供支持，擬以替代終點(diǎn)作為支持罕見病藥物加速注冊上市的關(guān)鍵臨床研究的終點(diǎn)指標(biāo)時，應(yīng)驗證替代終點(diǎn)與臨床結(jié)局之間的相關(guān)性，并提供支持性證據(jù)。

對于存在特定基因突變導(dǎo)致的罕見病，可考慮選擇遺傳變異相關(guān)的生物標(biāo)志物作為研究指標(biāo)或者指標(biāo)之一。

四、常見分子類型藥物的臨床藥理學(xué)研究考慮

針對當(dāng)前罕見病不同的治療手段，包括基因治療、細(xì)胞治療、小分子藥物、抗體藥物、酶替代療法和移植療法等，由于不同藥物分子的類型和理化性質(zhì)、體內(nèi)PK特性和作用機(jī)制等有所不同，臨床藥理學(xué)研究的考慮亦有所不同。在參考《創(chuàng)新藥臨床藥理學(xué)研究技術(shù)指導(dǎo)原則》的同時，更應(yīng)注重“具體藥物具體問題具體分析”。

1.基因治療藥物

多數(shù)罕見病由遺傳缺陷引起，基因治療藥物尤其是寡核苷酸藥物是罕見病新藥目前的研發(fā)趨勢和重點(diǎn)。

對于基因治療類罕見病藥物的臨床藥理學(xué)研究內(nèi)容，首次上市前至少應(yīng)完成單次和/或多次人體劑量遞增研究，可根據(jù)臨床最終用藥方案如單次或多次給藥等進(jìn)行具體考量。兒科人群等不同年齡段罕見病患者研究，根據(jù)適應(yīng)癥具體情況可能需要開展。此外，應(yīng)開展PK/PD或暴露-效應(yīng)關(guān)系研究，以支持用藥劑量等方案的選擇和優(yōu)化。關(guān)于其他臨床藥理學(xué)研究項目，可根據(jù)其具體研發(fā)情況酌情考慮開展，或特殊情況時上市后評估，例如食物影響研究、物質(zhì)平衡研究、藥物相互作用研究、肝/腎功能不全人群研究、臨床QT研究、BA/BE研究等。

一般來說，寡核苷酸治療藥物上市前需完成單次和/或多次給藥的PK特征。寡核苷酸類藥物在血漿中PK和PD通常沒有直接關(guān)聯(lián)性，血漿和靶組織中的PK的濃度變化與局部或全身PD效應(yīng)通常存在時間上的脫節(jié)。但某些情況下寡核苷酸藥物的血漿谷濃度可在一定程度上反映靶組織中的暴露量?；诮?jīng)充分驗證并和療效相關(guān)的血漿PD生物標(biāo)志物，結(jié)合暴露-效應(yīng)分析，探索血漿藥物谷濃度和相關(guān)PD指標(biāo)之間的關(guān)系，可為給藥方案的優(yōu)化和適應(yīng)癥外推，提供支持性證據(jù)。

2.細(xì)胞治療藥物

細(xì)胞治療手段對于某些尚未滿足臨床治療需求的疾病而言，具有一定優(yōu)勢，現(xiàn)已成為罕見病新藥的重要研發(fā)方向之一。

對于細(xì)胞治療藥物，臨床藥理學(xué)研究應(yīng)考慮其在體內(nèi)獨(dú)特的分布特性，細(xì)胞在體內(nèi)的生物活性、增殖和遷移情況，并考慮患者的異質(zhì)性（例如免疫狀態(tài)）對細(xì)胞動力學(xué)（例如在體內(nèi)擴(kuò)增速率、非典型的清除特征等）的影響，進(jìn)而產(chǎn)生對療效的影響。應(yīng)考慮采用科學(xué)合理的建模與模擬方法，評估細(xì)胞治療藥物的安全性和有效性。

細(xì)胞治療類罕見病藥物的臨床藥理學(xué)研究內(nèi)容與基因治療藥物基本一致。具體可參考《細(xì)胞類藥物臨床藥理學(xué)研究技術(shù)指導(dǎo)原則》（同期制定中）。

3.小分子藥物

用于罕見病治療的小分子藥物，臨床藥理學(xué)研究的一般考量與其他非罕見病藥物的考量基本一致?；谛》肿铀幬锢砘再|(zhì)和PK特性等，通常應(yīng)在上市前全部完成或基本探索完成關(guān)鍵的臨床藥理學(xué)研究，如單次/多次給藥劑量遞增研究、物質(zhì)平衡研究、食物影響研究（口服藥物）、QT研究等。由于罕見病患者人群的稀缺性、治療藥物的不可獲得性或藥物PK特性等限制，對于不影響最終批準(zhǔn)的說明書中患者用藥安全有效性的非關(guān)鍵性研究，可考慮上市后完成，可與監(jiān)管部門討論。

4.其他類型

關(guān)于溝通交流提交的資料，應(yīng)視擬討論的具體問題而定，以下供參考：

（1）臨床研究整體計劃、臨床藥理學(xué)研究總體計劃、定量藥理學(xué)研究總體計劃；

（2）疾病背景信息：罕見病在我國以及開展臨床研究的國家和地區(qū)的基本情況，例如，發(fā)病機(jī)制、病理生理、發(fā)病率、患者數(shù)、年齡、性別、基因表達(dá)、現(xiàn)有治療方案等，說明藥物的臨床治療需求情況。相關(guān)罕見病的病理生理學(xué)信息和認(rèn)知及其與藥物作用機(jī)制的聯(lián)系；

（3）藥物背景信息：藥物已有的全面研究信息。例如，藥物及其重要代謝產(chǎn)物的作用機(jī)制，藥物PK和PD特性，藥物及其重要代謝產(chǎn)物的非臨床或臨床研究結(jié)果摘要（例如，體外藥物代謝和轉(zhuǎn)運(yùn)研究結(jié)果）。應(yīng)在資料中討論藥物PK和PD變異性的潛在影響因素；

（4）用藥方案選擇的合理性（例如，給藥劑量范圍、給藥次數(shù)及間隔、給藥途徑）和患者選擇策略，包括對可能導(dǎo)致患者對藥物反應(yīng)變異性的因素的評估；

（5）生物標(biāo)志物和研究終點(diǎn)的選擇及其依據(jù)；

（6）基于MIDD研究結(jié)果如何支持決策，同時充分闡述基于現(xiàn)有證據(jù)的MIDD結(jié)果的不確定性，并充分分析MIDD方法如果應(yīng)用錯誤或不當(dāng)可能產(chǎn)生的決策后果；

2. 國家藥品監(jiān)督管理局.《群體藥代動力學(xué)研究技術(shù)指導(dǎo)原則》.2020年12月.

3. 國家藥品監(jiān)督管理局.《創(chuàng)新藥臨床藥理學(xué)研究技術(shù)指導(dǎo)原則》.2021年12月.

4. 國家藥品監(jiān)督管理局.《罕見疾病藥物臨床研發(fā)技術(shù)指導(dǎo)原則》.2021年12月.

5. 國家藥品監(jiān)督管理局. 《罕見疾病藥物開發(fā)中疾病自然史研究指導(dǎo)原則》.2023年7月.

6. 國家藥品監(jiān)督管理局. 《罕見病基因治療產(chǎn)品臨床試驗技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》.2024年1月.

7. 國家藥品監(jiān)督管理局. 《罕見病酶替代療法藥物非臨床研究指導(dǎo)原則（試行）》.2024年2月.

8. 國家藥品監(jiān)督管理局. 《罕見疾病藥物臨床研究統(tǒng)計學(xué)指導(dǎo)原則（試行）》.2022年5月.

9. 國家藥品監(jiān)督管理局.《成人用藥數(shù)據(jù)外推至兒科人群的定量方法學(xué)指導(dǎo)原則（試行）》.2023年4月.

10. FDA. Rare-Diseases-Early-Drug-Development-and-the-Role-of-PreIND-Meetings. Oct. 2018.

11. FDA. Rare Diseases Considerations for the Development of Drugs and Biological Products Guidance for Industry. Dec. 2023.

12.ICH. ICH E5: Ethnic Factors in the Acceptability of Foreign Clinical Data. 1998.

13. ICH. ICH E17: General Principle for Planning and Design of Multi-Regional Clinical Trials. 2016.