藥物依賴性（Drug dependence）由于藥物對生理或精神的藥理作用而使機體產(chǎn)生反復(fù)用藥的需求，以使其感覺良好或避免感覺不適。主要表現(xiàn)為攝入藥物后內(nèi)心感到極度愉悅或在停止攝入藥物后精神上出現(xiàn)痛苦，同時還可能出現(xiàn)暴力傾向。另外一些藥物在停止攝入后會出現(xiàn)惡心、嘔吐、頭暈、頭痛、食欲減退、血壓升高、脈搏增快、呼吸加快、體溫升高等癥狀[1]。與藥物依賴性有關(guān)聯(lián)但有所差異的另一概念為藥物濫用（Drug abuse），藥物濫用是指對藥物有意的、非醫(yī)療目的的使用，以達到期望的生理或精神效應(yīng)，對藥物可能濫用的擔(dān)憂常常是進行藥物依賴性試驗的重要原因[2]。
藥物依賴性可分為精神依賴性和軀體依賴性，前者是藥物對中樞神經(jīng)系統(tǒng)作用所產(chǎn)生的一種特殊的精神效應(yīng)，表現(xiàn)為對藥物的強烈渴求和強迫性覓藥行為；后者主要是機體對長期使用依賴性藥物所產(chǎn)生的一種適應(yīng)狀態(tài)，包括耐受性和停藥后的戒斷癥狀。藥物依賴性主要研究評價方法如下。
(1)精神依賴性(Psychological dependence)：又稱心理依賴性，是指基于藥物的獎賞特性（產(chǎn)生增加藥物使用可能性的正性感覺的能力）或在沒有藥物時產(chǎn)生的精神痛苦，機體對藥物使用的控制力下降的一種狀態(tài)。反映受試物精神依賴性的試驗方法主要包括自身給藥試驗、藥物辨別試驗、條件性位置偏愛試驗和行為學(xué)試驗[3]。(2)軀體依賴性(Physical dependence)：軀體依賴性是指反復(fù)用藥后機體產(chǎn)生生理適應(yīng)的一種狀態(tài)，表現(xiàn)為突然停藥或劑量明顯減少后產(chǎn)生戒斷癥狀。反映受試物軀體依賴性的試驗方法主要包括自然戒斷、催促戒斷和替代實驗。軀體依賴的另一個常見現(xiàn)象即耐受性，耐受性（Tolerance） 是指反復(fù)使用某種藥物后機體產(chǎn)生生理適應(yīng)的一種狀態(tài)，表現(xiàn)為機體對藥物的敏感性降低，需增大劑量才能產(chǎn)生原有的效應(yīng)（圖1）。
【圖1】藥物依賴性進展關(guān)系
受試物是否具有CNS活性是進行非臨床依賴性試驗的前提條件，因此在藥物開發(fā)早期，需綜合相關(guān)信息來評估受試物是否具有CNS活性，對依賴性潛力進行初步評估。評估時需考慮以下方面：
- 與已知具有依賴性的藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)具有相似性；
- 受體－配體結(jié)合試驗顯示受試物可能作用于與依賴性相關(guān)的靶點/位點；
- 藥代動力學(xué)提示受試物（和/或其主要代謝產(chǎn)物）可通過血腦屏障而分布于腦組織；
- 藥理學(xué)和毒理學(xué)試驗中提示的CNS活性或提示依賴性的指征等。
四、藥物依賴性試驗相關(guān)指導(dǎo)原則
截至目前，國內(nèi)外發(fā)布了多個指導(dǎo)原則（表1），對藥物非臨床依賴性試驗的科學(xué)性和技術(shù)性進行了全面闡述[4-6]。
【表1】國內(nèi)外發(fā)布的藥物依賴性研究相關(guān)指導(dǎo)原則
根據(jù)以上相關(guān)指導(dǎo)原則，在確定受試物和/或其主要代謝產(chǎn)物具有CNS活性后，應(yīng)進行與依賴性相關(guān)的動物行為學(xué)試驗。一般情況下，特異性的藥物依賴性試驗在Ⅱ期臨床試驗結(jié)束后進行，但是，根據(jù)受試物具體情況，如基于安全性風(fēng)險的擔(dān)憂或其他因素，可能需要在藥物開發(fā)更早階段進行依賴性試驗[4]。
藥物依賴性試驗應(yīng)當(dāng)在經(jīng)過藥物非臨床研究質(zhì)量管理規(guī)范認證的機構(gòu)開展，并遵守藥物非臨床研究質(zhì)量管理規(guī)范；藥物依賴性的評估和試驗設(shè)計，應(yīng)在對受試物認知的基礎(chǔ)上，遵循具體問題具體分析的原則，選擇合理的試驗方法和方案，并對試驗結(jié)果進行全面的分析與評價；試驗設(shè)計應(yīng)符合毒理學(xué)試驗隨機、對照、重復(fù)的基本原則。
中藥、天然藥物：受試物應(yīng)采用能充分代表臨床試驗擬用樣品和/或上市樣品質(zhì)量和安全性的樣品，一般應(yīng)為中試或中試以上規(guī)模的樣品，否則應(yīng)有充分的理由。
化學(xué)藥物：受試物應(yīng)采用工藝相對穩(wěn)定、純度和雜質(zhì)含量能反映臨床試驗擬用樣品和/或上市樣品質(zhì)量和安全性的樣品。
當(dāng)受試物在嚙齒類動物中的代謝產(chǎn)物特征和藥物作用靶點與在人體中的一致時，應(yīng)采用嚙齒類動物進行依賴性評估。一般不采用非人靈長類動物，只有明確的證據(jù)表明非人靈長類動物可預(yù)測人體依賴性而嚙齒類動物模型不能預(yù)測時，才考慮使用非人靈長類動物進行試驗。
給藥劑量應(yīng)基于人擬用最高治療劑量產(chǎn)生的最大血藥濃度進行設(shè)計，最高劑量產(chǎn)生的血藥濃度應(yīng)為臨床治療劑量下血藥濃度的若干倍。
原則上采用臨床給藥途徑，但是對于不同的模型可能給藥途徑不同。另外，需考慮濫用/非醫(yī)療目的可能使用的不同給藥途徑。
應(yīng)設(shè)置陽性對照組和陰性對照組。陽性對照藥應(yīng)與受試物屬于同一藥理學(xué)類別且已知具有依賴性。對于具有新的作用機制的受試物，則陽性對照藥可考慮選擇作用機制不同，但適應(yīng)癥或行為學(xué)特性與受試物相似的藥物；陰性對照一般采用受試物的溶媒或輔料。
動物行為學(xué)試驗的指標(biāo)檢測應(yīng)在Tmax時進行，并另外在Tmax前后進行檢測，以確保完整表征受試物。包括FOB試驗/ Irwin’s試驗、運動能力試驗等，提供受試物是否會產(chǎn)生與依賴性/濫用相關(guān)作用的初步指征。這些試驗通常屬于安全藥理學(xué)試驗的一部分，試驗具體要求和試驗開展時間參考安全藥理學(xué)研究相關(guān)指導(dǎo)原則。自身給藥實驗方法建立于上世紀60年代初期，該模型類似于人類自身給藥行為的動物模型，在評價藥物精神依賴性潛力方面具有很高的可信度，但由于試驗需做頸靜脈插管，通過保護管與恒速輸液泵相連，實驗維護具有一定的困難[7]。無法靜脈給藥的受試物不適用于該試驗。位置偏愛試驗是上世紀70年代末建立的，由于實驗周期短，簡便易行，被廣泛應(yīng)用于藥物依賴性的預(yù)測和評價。但此實驗在行為觀察方面耗時長，且難以進行劑量比較，同時影響因素多，結(jié)果較難分析[8]。該試驗被認為不如自身給藥試驗敏感或可靠。但該試驗不受給藥途徑的限制。2.3 與已知濫用藥物效應(yīng)相似性的評價藥物辨別試驗方法也始于上世紀60年代初，由于對動物進行了嚴格的辨別訓(xùn)練，一般模型比較穩(wěn)定，敏感性也比較高，可進行劑量關(guān)系研究。該方法結(jié)果可靠，是評價藥物精神依賴性潛力的重要方法，但其實驗周期長，一般需數(shù)月才能獲得實驗結(jié)果[9]。且由于藥物辨別依賴作用機制，只有藥理活性與訓(xùn)練藥物相似的受試物才有可能產(chǎn)生泛化。軀體依賴性評價通常采用戒斷試驗，評價受試物長期重復(fù)給藥后突然停藥是否會產(chǎn)生戒斷癥狀。該評價可整合于重復(fù)給藥毒性試驗中進行，也可單獨開展試驗[10]。在受試物非臨床依賴性風(fēng)險評估時，應(yīng)充分利用所有的非臨床研究數(shù)據(jù)，并結(jié)合藥學(xué)、藥理、毒理和臨床研究信息，進行科學(xué)客觀的分析和綜合評價，以判斷是否具有依賴性潛力，提示是否需要進行人體依賴性潛力評估試驗以及為人體依賴性試驗設(shè)計提供信息。非臨床藥物依賴性研究可為臨床提供藥物依賴性傾向的信息，獲得的非臨床試驗數(shù)據(jù)有利于指導(dǎo)臨床研究和合理用藥，警示濫用傾向。
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