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有濟(jì)模型 | 腦卒中動(dòng)物藥效模型

腦卒中是一種具有高發(fā)病率和高死亡率的疾病，一般分為兩大類，缺血性腦卒中和出血性腦卒中。為了研究腦卒中的病理機(jī)制和開(kāi)發(fā)新的治療方案，動(dòng)物模型是模擬腦卒中病理過(guò)程不可或缺的工具。作為一種具有復(fù)雜病理生理學(xué)的異質(zhì)性疾病，在一個(gè)動(dòng)物模型中模擬人類腦卒中的各個(gè)方面是不可能的，因此，根據(jù)研究目的建立合適的動(dòng)物模型至關(guān)重要。


有濟(jì)醫(yī)藥心血管與神經(jīng)藥效技術(shù)平臺(tái)在腦卒中模型藥效學(xué)研究領(lǐng)域深耕多年，已成熟建立多種缺血性和出血性腦卒中模型，驗(yàn)證數(shù)據(jù)穩(wěn)定并具備多項(xiàng)IND評(píng)價(jià)項(xiàng)目經(jīng)驗(yàn)，已助力合作伙伴開(kāi)展多種腦卒中藥物臨床前藥效評(píng)價(jià)。


部分模型數(shù)據(jù)展示：






一、缺血性腦卒中模型


1.線栓法

線栓法是將栓線于頸外動(dòng)脈切口處插入，使栓線經(jīng)過(guò)頸總動(dòng)脈分叉進(jìn)入頸內(nèi)動(dòng)脈，至有輕微阻力為止，阻斷鄰近的大腦中動(dòng)脈所有血供。目前該方法是局灶性腦缺血模型的標(biāo)準(zhǔn)建立方法，在國(guó)內(nèi)外得到了廣泛應(yīng)用。該模型的優(yōu)點(diǎn)在于可根據(jù)不同的再灌注時(shí)間點(diǎn)建立永久性或短暫性局灶性缺血性腦卒中模型[1,2]，且存在明顯的缺血半暗帶，便于實(shí)驗(yàn)研究。

線栓法案例分享




2.光致血栓形成法


該模型是將光敏染料，如孟加拉玫瑰紅經(jīng)尾靜脈注射注入循環(huán)，然后用一定波長(zhǎng)的激光束照射特定區(qū)域的完整頭顱誘導(dǎo)局灶性腦缺血。其主要機(jī)制是染料敏化光氧化作用導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞損傷，血小板粘附聚集形成血栓阻斷腦血管。該模型具有重復(fù)性好、易于操作、創(chuàng)傷小、可靈活控制梗死面積和位置等優(yōu)點(diǎn)，此外，腦卒中后并發(fā)癥尚缺乏合適的模型，大鼠光致血栓性腦卒中可能適合于研究腦卒中后癲癇發(fā)生的機(jī)制[3]。

光致血栓形成法案例分享


3.FeCl?致血栓形成法


將FeCl?溶液直接應(yīng)用到動(dòng)物大腦中動(dòng)脈遠(yuǎn)端，F(xiàn)eCl?與血管接觸后引起局部血管壁的損傷和氧化，這種化學(xué)反應(yīng)可以迅速導(dǎo)致血管壁蛋白質(zhì)的變性和血小板的激活，進(jìn)而促使血栓的形成，最終引起血管阻塞，模擬腦缺血的狀態(tài)。該模型與人類血栓性疾病發(fā)病機(jī)制比較相近，有利于溶栓藥物研究。

FeCl?致血栓形成法案例分享







二、出血性腦卒中模型


1.膠原酶注入法

膠原酶注入法是將細(xì)菌膠原酶注入到腦組織中特定的部位，導(dǎo)致特定的腦實(shí)質(zhì)或腦室內(nèi)出血[4]。膠原酶是一種金屬蛋白酶，可以降解血腦屏障基底層的 IV 型膠原蛋白，最終使血管破裂和滲漏，導(dǎo)致局部出血，模擬出血性腦卒中的病理狀態(tài)。該模型出血量可控，與人類自發(fā)性腦出血的病理過(guò)程有一定的相似性，適合用于腦出血的病理機(jī)制研究和藥物測(cè)試。然而，該模型仍不能完全模擬 ICH 的臨床發(fā)病情況，且細(xì)菌膠原酶加劇了炎癥反應(yīng)，因此它不適合于研究 ICH 的免疫反應(yīng)[5,6]。

膠原酶注入法案例分享


2.自體血注入法


自體血注入法是通過(guò)微型注射器將一定量的自體血液注入到腦的特定部位，如基底核、皮質(zhì)或丘腦區(qū)域。注入的血液在腦組織內(nèi)形成血腫，壓迫周圍組織，造成與人類出血性腦卒中類似的病理變化，包括局部組織的機(jī)械性損傷、血腫形成、腦水腫和繼發(fā)性的神經(jīng)元死亡。該方法與人類自發(fā)性腦出血的病理過(guò)程高度相似，且避免了因異體血或外源性物質(zhì)引發(fā)的免疫反應(yīng)，尤其適合用于研究腦出血后的急性反應(yīng)和長(zhǎng)時(shí)間的恢復(fù)過(guò)程。該模型最好地模擬了血腫質(zhì)量效應(yīng)和血液毒性，但該模型不涉及腦血管破裂。因此，此模型不適合于研究出血機(jī)制和止血治療[7]。

自體血注入法案例分享


結(jié)語(yǔ)

有濟(jì)醫(yī)藥能夠?yàn)檠邪l(fā)者提供線栓法、光致血栓形成法、FeCl?致血栓形成法、膠原酶注入法、自體血注入法等多種腦卒中動(dòng)物模型服務(wù)，可直接用于腦卒中疾病相關(guān)研究。


參考文獻(xiàn)：

1.Buchan AM, Xue D, Slivka A. A new model of temporary focal neocortical ischemia in the rat. Stroke. 1992; 23: 273-279.
2.Olsen TS. Regional cerebral blood flow after occlusion of the middle cerebral artery. Acta Neurol Scand. 1986; 73: 321-337.
3.Karhunen H, Bezvenyuk Z, Nissinen J, Sivenius J, Jolkkonen J, Pitk?nen A. Epileptogenesis after cortical photothrombotic brain lesion in rats. Neuroscience. 2007; 148: 314-324.
4.Rosenberg GA, Mun-Bryce S, Wesley M, Kornfeld M. Collagenase-induced intracerebral hemorrhage in rats. Stroke. 1990; 21: 801-807.
5.Andaluz N, Zuccarello M, Wagner KR. Experimental animal models of intracerebral hemorrhage. Neurosurg Clin North Am. 2002; 13: 385-393.
6.MacLellan CL, Silasi G, Poon CC, et al. Intracerebral hemorrhage models in rat: comparing collagenase to blood infusion. J Cereb Blood Flow Metab. 2008; 28: 516-525.
7. Li Y, Zhang J. Animal models of stroke. wiley online library. 2021 Sep 15;4(3):204-219.


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